青蒿素和越南有什么关系

2015年10月5日，“青蒿素之母”屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。那么，青蒿素到底是什么呢？

《诗经》曰：“呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。”这首诗就是中国科学家屠呦呦的名字由来。或许是机缘巧合，或许是冥冥中注定，这位叫“呦呦”的女科学家和她的研究团队，从黄花蒿中发现了专门治疗疟疾的药物——青蒿素，从而挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命。

疟疾在中国古代被称为瘴气。该病是由雌性按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起，表现为寒热往来，反复发作，俗称“打摆子”。若治疗不及时，可出现贫血，以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种症状。

在青蒿素之前，一直使用喹啉类药物来治疗疟疾。但是，喹啉类药物经过几十年的临床应用之后，疟原虫对它产生了强烈的抗药性，药物的疗效急剧下降。人们都期待着新的抗疟药物的出现。

20世纪60年代初，全球疟疾疫情高发，难以控制。时值越南战争，美、越两军均深受其害。焦虑中的越南求助于中国。党中央、国务院下令，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。一个代号为“523”的项目应运而生。作为该项目的一员，屠呦呦和她的团队随即开展研究。通过查阅本草文献，“青蒿”引起了屠呦呦的注意。早在公元前2世纪，先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；东晋葛洪的《肘后备急方》首次描述了青蒿的抗疟功能；明代李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

研究团队两年的艰辛实验都没有突破性进展，这不免让大家产生了困惑。屠呦呦再回过头仔细研读中医古籍，希望从中医古籍上面得到启迪。1971年下半年的一天，她从《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发。古人为何将青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮之法？屠呦呦意识到，高温煎煮可能破坏了其中的活性成分。于是，她重新设计了实验方案，改用沸点较低的乙醚来提取青蒿素。

这个细节成了解决问题的关键。1971年10月4日，在经历了近200次实验的失败后，屠呦呦终于获得了对动物体内的疟原虫抑制率为100%的青蒿的近亲黄花蒿中性提取物。

从《诗经》到《肘后备急方》、《本草纲目》，再到青蒿素的发现，经过了漫长的历史，这个过程正是中医药传承、发展、创新、提升的一个缩影。

G. 青蒿素有三分毒吗

青蒿素（Artemisinin）是一种有机化合物，分子式为C15H22O5，相对分子质量 282.34。[1]

青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157 ℃ ，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。[1]

青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。但是近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒[2][3][4]、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用[2]。

2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。[5][6]

中文名
青蒿素
外文名
Artemisinin
化学式
C15H22O5
分子量
282.34
CAS登录号
63968-64-9[7]
快速
导航
理化性质

制备方法

应用领域

分布情况

检测方法

毒理资料

作用机理

衍生物

研究机构

联盟机构
研究简史
研究背景
疟疾是人类最古老的疾病之一，至今依然还是一个全球广泛关注且亟待解决的重要公共卫生问题。
1631 年，意大利传教士萨鲁布里诺（Agostino Salumbrino）从南美洲秘鲁人那里获得了一种有效治疗热病的药物——金鸡纳树皮（cinchona bark）并将之带回欧洲用于热病治疗，不久人们发现该药对间歇热具有明显的缓解作用。
1820 年，法国化学家佩尔蒂埃（Pierre Joseph）和药学家卡文托（Joseph Bienaimé Caventou）从金鸡纳树皮分离治疗疟疾的有效成分并将之命名为奎宁（quinine）。
1944 年，美国有机化学家伍德沃德（Robert Woodward）与德林（William Doering）第一次成功地人工合成奎宁。此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以氯喹等为代表的 4- 氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。但随着药物的大量长期使用，疟原虫的耐药性问题逐渐凸显出来。
20 世纪 60 年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对氯喹的抗药性，尤以东南亚最为严重。当时，随着越南战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）从 20 世纪 60 年代末开始筛选了 20 多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近 2 年的现场调查以及实地救助，意识到疟疾防治的迫切性与复杂性。[8]
523 任务
1967 年 5月 23 日～5 月 30 日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部于北京召开有关部委、军委总部直属机构和有关省、直辖市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，以开会日期为代号，简称“523 任务”。当时国家组织成立全国疟疾防治药物研究领导小组，成员有国家科委、国防科工委、解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院等部门。国家科委、解放军总后勤部为正、副组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字 236 部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员。

H. 屠呦呦研究的“青蒿素”到底是个啥

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物，中国作为抗疟药物青蒿素的发现方及最大生产方，在全球抗击疟疾进程中发挥了重要作用。
尤其在疟疾重灾区非洲，青蒿素已经拯救了上百万生命。根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2．4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。

药动学
青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。

适应症
主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮

化学结构
青蒿素分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性质
无色针状晶体，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。 熔点：156-157℃

作用机制
青蒿素抗疟疾的机制主要有三条：
1，自由基的抗疟作用。
青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团，青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生自由基，继而氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳自由基发挥烷化作用是疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可[3] 。
2，对红内期疟原虫的直接杀灭作用。
青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜 - 线粒体的功能，阻断宿主红细胞为其提供营养，从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用[3] 。
3，抑制 PfATP6 酶的抗疟作用。
有研究推测青蒿素及其衍生物对 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有强大而特异的抑制效果。PfATP6 是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高，引起细胞凋亡，从而发挥抗疟作用。

研究历史
中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。在极为艰苦的科研条件下，屠呦呦团队与中国其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，全球数亿人因这种“中国神药”而受益 。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。
1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1973年9月，青蒿素首次用于临床 。由于涉密，1979年关于青蒿素的研究成果才陆续发表 。

1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。
1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。
2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。
2015年10月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

耐药性
早在2003年和2004年就有报到指出，在泰国柬埔寨边界出现首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例。2005年以来，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。

提取工艺
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥—破碎—浸泡、萃取（反复进行）—浓缩提取液—粗品—精制。

化学合成
半合成路线：从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；
第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；
第四步：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；
第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路线：可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

生物合成
青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

用法用量
疾病治疗用量
①控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次 1.0g，6～8h后0.5g，第 2、3日各0.5g。栓剂首次 600mg，4h后 600mg，第 2、3日各 400mg。
②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2个月每次0.1g，每日3次，第 3个月每次 0.1g，每日 4次。

直肠给药
1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。

深部肌注
第1次 200mg， 6—8小时后再给100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，总剂量 500mg(别重症第 4天再给 100mg)。连用 3日，每日肌注 300mg，总量 900mg。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内注完。

口服
先服 1g，6，～8小时再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，疗程 3日，总量为 2.5g。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内服完。

副作用
1 有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。
2 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。
3 个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。
4 妊娠早期妇女慎用。