青蒿素和越南有什麼關系

2015年10月5日，「青蒿素之母」屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫學獎。那麼，青蒿素到底是什麼呢？

《詩經》曰：「呦呦鹿鳴，食野之蘋。我有嘉賓，鼓瑟吹笙。」這首詩就是中國科學家屠呦呦的名字由來。或許是機緣巧合，或許是冥冥中註定，這位叫「呦呦」的女科學家和她的研究團隊，從黃花蒿中發現了專門治療瘧疾的葯物——青蒿素，從而挽救了全球特別是發展中國家數百萬人的生命。

瘧疾在中國古代被稱為瘴氣。該病是由雌性按蚊叮咬人體，將其體內寄生的瘧原蟲傳入人體而引起，表現為寒熱往來，反復發作，俗稱「打擺子」。若治療不及時，可出現貧血，以及腦、肝、腎、心、腸、胃等受損引起的各種症狀。

在青蒿素之前，一直使用喹啉類葯物來治療瘧疾。但是，喹啉類葯物經過幾十年的臨床應用之後，瘧原蟲對它產生了強烈的抗葯性，葯物的療效急劇下降。人們都期待著新的抗瘧葯物的出現。

20世紀60年代初，全球瘧疾疫情高發，難以控制。時值越南戰爭，美、越兩軍均深受其害。焦慮中的越南求助於中國。黨中央、國務院下令，集中全國科技力量，聯合研發抗瘧新葯。一個代號為「523」的項目應運而生。作為該項目的一員，屠呦呦和她的團隊隨即開展研究。通過查閱本草文獻，「青蒿」引起了屠呦呦的注意。早在公元前2世紀，先秦醫方書《五十二病方》已經對植物青蒿有所記載；東晉葛洪的《肘後備急方》首次描述了青蒿的抗瘧功能；明代李時珍的《本草綱目》則說它能「治瘧疾寒熱」。

研究團隊兩年的艱辛實驗都沒有突破性進展，這不免讓大家產生了困惑。屠呦呦再回過頭仔細研讀中醫古籍，希望從中醫古籍上面得到啟迪。1971年下半年的一天，她從《肘後備急方》中「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之」的記載中受到啟發。古人為何將青蒿「絞取汁」，而不用傳統的水煎熬煮之法？屠呦呦意識到，高溫煎煮可能破壞了其中的活性成分。於是，她重新設計了實驗方案，改用沸點較低的乙醚來提取青蒿素。

這個細節成了解決問題的關鍵。1971年10月4日，在經歷了近200次實驗的失敗後，屠呦呦終於獲得了對動物體內的瘧原蟲抑制率為100%的青蒿的近親黃花蒿中性提取物。

從《詩經》到《肘後備急方》、《本草綱目》，再到青蒿素的發現，經過了漫長的歷史，這個過程正是中醫葯傳承、發展、創新、提升的一個縮影。

G. 青蒿素有三分毒嗎

青蒿素（Artemisinin）是一種有機化合物，分子式為C15H22O5，相對分子質量 282.34。[1]

青蒿素為無色針狀結晶，熔點為156～157 ℃ ，易溶於氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶於乙醇、乙醚，微溶於冷石油醚，幾乎不溶於水。因其具有特殊的過氧基團，它對熱不穩定，易受濕、熱和還原性物質的影響而分解。[1]

青蒿素是治療瘧疾耐葯性效果最好的葯物，以青蒿素類葯物為主的聯合療法，也是當下治療瘧疾的最有效最重要手段。但是近年來隨著研究的深入，青蒿素其它作用也越來越多被發現和應用研究，如抗腫瘤、治療肺動脈高壓、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫調節、抗病毒[2][3][4]、抗炎、抗肺纖維化、抗菌、心血管作用等多種葯理作用[2]。

2015年10月，屠呦呦因創制新型抗瘧葯—青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，與另外兩位科學家獲2015年度諾貝爾生理學或醫學獎。[5][6]

中文名
青蒿素
外文名
Artemisinin
化學式
C15H22O5
分子量
282.34
CAS登錄號
63968-64-9[7]
快速
導航
理化性質

制備方法

應用領域

分布情況

檢測方法

毒理資料

作用機理

衍生物

研究機構

聯盟機構
研究簡史
研究背景
瘧疾是人類最古老的疾病之一，至今依然還是一個全球廣泛關注且亟待解決的重要公共衛生問題。
1631 年，義大利傳教士薩魯布里諾（Agostino Salumbrino）從南美洲秘魯人那裡獲得了一種有效治療熱病的葯物——金雞納樹皮（cinchona bark）並將之帶回歐洲用於熱病治療，不久人們發現該葯對間歇熱具有明顯的緩解作用。
1820 年，法國化學家佩爾蒂埃（Pierre Joseph）和葯學家卡文托（Joseph Bienaimé Caventou）從金雞納樹皮分離治療瘧疾的有效成分並將之命名為奎寧（quinine）。
1944 年，美國有機化學家伍德沃德（Robert Woodward）與德林（William Doering）第一次成功地人工合成奎寧。此後，科學家們對抗瘧葯不斷改進，形成了以奎寧等為代表的芳、雜環甲醇類，以氯喹等為代表的 4- 氨基喹啉類，以及以阿莫地喹等為代表的雜環氨酚類抗瘧葯。這些抗瘧葯在人類防治瘧疾方面起到了重要作用。但隨著葯物的大量長期使用，瘧原蟲的耐葯性問題逐漸凸顯出來。
20 世紀 60 年代初，惡性瘧原蟲在一些區域已經出現對氯喹的抗葯性，尤以東南亞最為嚴重。當時，隨著越南戰爭的逐步升級，抗氯喹惡性瘧的侵襲困擾交戰雙方，導致作戰部隊大量減員。為此，美國投入大量的人力、物力來研究瘧疾，主要目標是尋找新型的抗瘧葯物。其中，美國華爾特·里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research）從 20 世紀 60 年代末開始篩選了 20 多萬種化合物。越南方面受條件所限，無力研製開發新葯，於是請求中國幫助解決瘧疾防治問題。中方派出研究人員進行了近 2 年的現場調查以及實地救助，意識到瘧疾防治的迫切性與復雜性。[8]
523 任務
1967 年 5月 23 日～5 月 30 日，國家科學技術委員會和中國人民解放軍總後勤部於北京召開有關部委、軍委總部直屬機構和有關省、直轄市、自治區、軍區領導及有關單位參加的全國瘧疾防治葯物研究大協作會議，並提出開展全國瘧疾防治葯物研究的大協作工作。由於這是一項緊急的軍工任務，以開會日期為代號，簡稱「523 任務」。當時國家組織成立全國瘧疾防治葯物研究領導小組，成員有國家科委、國防科工委、解放軍總後勤部、衛生部、化工部、中國科學院等部門。國家科委、解放軍總後勤部為正、副組長單位。領導小組下設辦事機構，以中國人民解放軍後字 236 部隊（軍事醫學科學院）為主，中國科學院、中國醫學科學院、中國醫葯工業公司各派一名人員。

H. 屠呦呦研究的「青蒿素」到底是個啥

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯葯物。其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變，該葯首先作用於食物泡膜、表膜、線粒體，內質網，此外對核內染色質也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素酸飢餓，迅速形成自噬泡，並不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。
以青蒿素類葯物為主的聯合療法已經成為世界衛生組織推薦的抗瘧疾標准療法。世衛組織認為，青蒿素聯合療法是目前治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐葯性效果最好的葯物，中國作為抗瘧葯物青蒿素的發現方及最大生產方，在全球抗擊瘧疾進程中發揮了重要作用。
尤其在瘧疾重災區非洲，青蒿素已經拯救了上百萬生命。根據世衛組織的統計數據，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區約2．4億人口受益於青蒿素聯合療法，約150萬人因該療法避免了瘧疾導致的死亡。

葯動學
青蒿素口服後由腸道迅速吸收，0.5～1小時後血葯濃度達高峰，4小時後下降一半，72小時血中僅含微量。它在紅細胞內的濃度低於血漿中的濃度。吸收後分布於組織內，以腸、肝、腎的含量較多。該品為脂溶性物質，故可透過血腦屏障進入腦組織。在體內代謝很快，代謝物的結構和性質還不清楚。主要從腎及腸道排出，24小時可排出 84%，72小時僅少量殘留。由於代謝與排泄均快，有效血葯濃度維持時間短，不利於徹底殺滅瘧原蟲，故復發率較高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2為0.5小時，故應反復給葯。

適應症
主要用於間日瘧、惡性瘧的症狀控制，以及耐氯喹蟲株的治療，也可用以治療凶險型惡性瘧，如腦型、黃疸型等。亦可用以治療系統性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡

化學結構
青蒿素分子式為C15H22O5，分子量282.33，組分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性質
無色針狀晶體，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。 熔點：156-157℃

作用機制
青蒿素抗瘧疾的機制主要有三條：
1，自由基的抗瘧作用。
青蒿素及其衍生物化學結構中的過氧橋這一基團是抗瘧作用中最重要的結構。改變過氧基團，青蒿素的抗瘧作用消失。青蒿素在體內活化後產生自由基，繼而氧化性自由基與瘧原蟲蛋白絡合形成共價鍵，使蛋白失去功能導致瘧原蟲死亡。另一種觀點認為青蒿素轉化為碳自由基發揮烷化作用是瘧原蟲的蛋白烷基化。目前這一觀點被廣泛認可[3] 。
2，對紅內期瘧原蟲的直接殺滅作用。
青蒿素選擇性殺滅紅內期瘧原蟲是通過影響表膜 - 線粒體的功能，阻斷宿主紅細胞為其提供營養，從而達到抗瘧的目的。同時青蒿素對瘧原蟲配子體具有殺滅作用[3] 。
3，抑制 PfATP6 酶的抗瘧作用。
有研究推測青蒿素及其衍生物對 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有強大而特異的抑制效果。PfATP6 是惡性瘧原蟲基因組中唯一一類肌漿網 / 內質網鈣 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使瘧原蟲胞漿內鈣離子濃度升高，引起細胞凋亡，從而發揮抗瘧作用。

研究歷史
中國抗瘧新葯的研究源於1967年成立的五二三項目，其全稱為中國瘧疾研究協作項，成立於1967年的5月23日,因絕密軍事項目,遂設代號523。在極為艱苦的科研條件下，屠呦呦團隊與中國其他機構合作，經過艱苦卓絕的努力並從《肘後備急方》等中醫葯古典文獻中獲取靈感，先驅性地發現了青蒿素，開創了瘧疾治療新方法，全球數億人因這種「中國神葯」而受益 。歷經380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中葯青蒿素篩選的成功。1972年從中葯青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達到100%。
1973年經臨床研究取得與實驗室一致的結果、抗瘧新葯青蒿素由此誕生。1973年9月，青蒿素首次用於臨床 。由於涉密，1979年關於青蒿素的研究成果才陸續發表 。

1981年10月在北京召開的由世界衛生組織主辦的「青蒿素」國際會議上，中國《青蒿素的化學研究》的發言，引起與會代表極大的興趣，並認為「這一新的發現更重要的意義是在於將為進一步設計合成新葯指出方向」。
1986年，青蒿素獲得新一類新葯證書，雙氫青蒿素也獲一類新葯證書。這些成果分別獲得國家發明獎和全國十大科技成就獎。
2011年9月，中國女葯學家屠呦呦因創制新型抗瘧葯———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎風向標的拉斯克獎。
2015年10月，中國女葯學家屠呦呦因創制新型抗瘧葯———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，與另外兩位科學家共享2015年度諾貝爾生理學或醫學獎。這是中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。

耐葯性
早在2003年和2004年就有報到指出，在泰國柬埔寨邊界出現首例以青蒿素為基礎的綜合療法的耐葯性案例。2005年以來，治療瘧疾最有效的葯物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、寮國以及泰國邊境地區的越來越多患者中失效。

提取工藝
從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。揮發油主要採用水蒸汽蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為：投料—加水—蒸餾—冷卻—油水分離—精油；非揮發性成分主要採用有機溶劑提取，柱層析及重結晶分離，基本工藝為：乾燥—破碎—浸泡、萃取（反復進行）—濃縮提取液—粗品—精製。

化學合成
半合成路線：從青蒿酸為原料出發，經過五步反應得到青蒿素，總得率約為35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯；
第二步：二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化後得到過氧化物，抽干後再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環狀烯醚；
第四步：環狀烯醚溶解於溶劑中，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍/竹紅菌素等存在下進行光氧化合生成二氧四環中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素；
第五步：脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路線：可由多種路線對青蒿素進行全合成。如Schmil等1983年報道了一條應用關鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應引進過氧基的全合成路線，反應以（-)-2-異薄荷醇為原料，保留原料中的六元環，環上三條側鏈烷基化，形成中間體，最後環合成含過氧橋的倍半萜內酯。許杏祥等於1986年報道了青蒿素的化學合成途徑，其合成以R-(+)-2香草醛為原料，經十四步合成青蒿素。

生物合成
青蒿素等倍半萜類的生物合成在細胞質中進行，途徑屬於植物類異戊二烯代謝途徑，可分為三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再內酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛狀根和青蒿發根農桿菌等培養體系中進行的青蒿素合成技術極有可能被應用於工業生產。

用法用量
疾病治療用量
①控制瘧疾症狀（包括間日瘧與耐氯喹惡性瘧），青蒿素片劑首次 1.0g，6～8h後0.5g，第 2、3日各0.5g。栓劑首次 600mg，4h後 600mg，第 2、3日各 400mg。
②惡性腦型瘧，青蒿素水混懸劑，首劑 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系統性紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡，第 1個月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2個月每次0.1g，每日3次，第 3個月每次 0.1g，每日 4次。

直腸給葯
1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。

深部肌注
第1次 200mg， 6—8小時後再給100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，總劑量 500mg(別重症第 4天再給 100mg)。連用 3日，每日肌注 300mg，總量 900mg。小兒 15mg/kg，按上述方法 3日內注完。

口服
先服 1g，6，～8小時再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，療程 3日，總量為 2.5g。小兒 15mg/kg，按上述方法 3日內服完。

副作用
1 有輕度惡心、嘔吐及腹瀉等，不加治療能很快恢復正常。
2 注射部位淺時，易引起局部疼痛和硬塊。
3 個別病人，可出現一過性轉氨酶升高及輕度皮疹。
4 妊娠早期婦女慎用。